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西域都护府的诞生公元前68年，汉朝政府派侍郎郑吉率兵在车师(今吐鲁番盆地)屯田。并命郑吉护鄯善(今罗布泊一带)以西南道，即统管天山以南各地。不久以后，匈奴发生内乱，理应继承单于位的日逐王先贤掸被人篡权后又遭排挤，于神爵二年(前60年)秋率万余众投附汉王朝，汉派遣郑吉迎接日逐王，并封其为归德侯。匈奴势力退出西域，匈奴的“僮仆都尉”自此而罢，自楼兰经车师前部的西域北道得以畅通。公元前60年，为了管理统一后的西域，西汉在乌垒城(今轮台县境内)建立西域都护府，正式在西域设官、驻军、推行政令，开始行使国家主权，这就是《汉书·郑吉传》中所称的“汉之号令班西域矣!”西域从此成为我国领土不可分割的一部分。
汉宣帝任命郑吉为第一任西域都护。西域都护是汉王朝中央政府派遣管理西域的最高军政长官。其级别相当于郡太守，每年的俸禄是二千石粮食。其属官有副校尉、丞各一人;司马、侯、千人各二人。都护的职责是统辖西域诸国，管理屯田，颁行朝廷号令，诸国有乱，得发兵征讨。自郑吉为西域都护至西汉末，前后任西域都护者18人，姓名见于史册的有10人，除郑吉外，还有韩宣、甘延寿、段会宗、廉褒、韩立、郭舜、孙建、但钦、李崇等。
西域都护府的主要职责其主要职责在于守境安土，协调西域各国间的矛盾和纠纷，制止外来势力的侵扰，维护西域地方的社会秩序，确保丝绸之路的畅通。“都护”统管着大宛以东、乌孙以南的三十多个国家，各国“自译长、域长、君、监、吏、大禄、百长、千长、都尉、且渠、当户、将、相至侯王，皆佩汉印绶”，确认是汉的官员。
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